Turun yliopiston ja Georgetown Universityn tutkijat ovat löytäneet tärkeän molekyylikytkimen, joka säätelee sitä, alkavatko maitoa tuottavat maitorauhasen solut kuolla vai pysyvätkö ne hengissä, kun imetykseen tulee tauko. Rintasyöpäsolujen on huomattu hyödyntävän etenemisessään samoja signalointimekanismeja. Tulokset voivat auttaa ymmärtämään paremmin rintasyövän synnyn mekanismeja. Tutkimus on julkaistu arvostetussa Cell Death Discovery -julkaisussa.

Maitorauhanen on poikkeuksellinen elin. Paitsi että se kehittyy pääasiassa vasta syntymän jälkeen, se voi myös käydä läpi useita erilaistumisen ja taantumisen syklejä naisen elämän aikana. Maitorauhasen lopullinen erilaistuminen tapahtuu vasta raskauden ja imetyksen alun aikana.

Imetyksen päätyttyä kudos palautuu takaisin raskautta edeltäneeseen lepotilaan involuutio-nimisen prosessin kautta. On tärkeää, että tilapäinen tauko imetyksessä ei johda involuution peruuttamattomaan etenemiseen ja erilaistuneiden solujen kuolemaan, vaan kudoksen toiminta on palautettavissa, mikäli imetys taas jatkuu.

Turun yliopiston ja Georgetown University Lombardi Comprehensive Cancer Centerin yhteistutkimus paljasti molekyylikytkimen, joka säätelee sitä, pysyvätkö erilaistuneet solut hengissä vai ohjelmoidaanko ne kuolemaan.

Autofagia on solujen sisäinen kierrätysohjelma, jonka avulla vialliset ja turhat valkuaisaineet ja soluelimet pilkotaan ja hyödynnetään uudestaan solujen rakennusaineena. Koe-eläimillä tehdyssä tutkimuksessa paljastui, että autofagia toimii rinnan erilaistuneissa maitoa tuottavissa soluissa tärkeänä säätelijänä.

– Löysimme molekyylikytkimen eli mekanismin, jonka avulla maitorauhasen solut kontrolloivat involuution etenemistä sen palautuvasta vaiheesta palautumattomaan vaiheeseen, sanoo tutkimusartikkelin pääkirjoittaja, dosentti Anni Wärri Turun yliopistosta ja Georgetown Universityn Lombardi Comprehensive Cancer Centeristä.

– Huomasimme, että elämää ylläpitävä autofagia edesauttaa erilaistuneiden solujen selviytymistä hengissä stressitilanteissa, kuten lyhyen imetystauon aikana, mutta johtaa solukuolemaa aiheuttavaan autofagiaan, mikäli stressitilanne jatkuu imetyksen loppuessa kokonaan.

Involuution tiedetään myös lisäävän tilapäisesti rintasyövän riskiä. On havaittu, että rintasyövän esiasteen solut hyödyntävät involuution mekanismeja muuttuessaan pahanlaatuisiksi ja levitessään. Sama signalointi, joka pitää soluja hengissä involuution palautuvassa vaiheessa, voi auttaa myös rintasyövän esiasteen soluja selviytymään hengissä.

– Nämä selviytymiskykyiset syövän esiasteen solut voivat olla samalla lailla riippuvaisia säilyttävästä autofagiasta kuin rinnan erilaistuneet solut ovat tilapäisen imetystauon aikana, Wärri lisää.

Paitsi syövässä, autofagian on havaittu olevan tärkeä myös monissa rappeumasairauksissa.

Autofagian tärkeyttä involuution etenemisessä ja sen säätelyä erilaistuneissa maitorauhassoluissa ei ole aiemmin tunnettu. Uutta tietoa on myös se, että autofagialla on kaksi aivan vastakkaista tehtävää ja signalointireittiä.

– Nyt julkaistu tutkimus paljasti, että solujen viallisia proteiineja kierrättävä Unfolded Protein Response (UPR) -signalointi on autofagian alullepanija imetyksen loppuessa, Wärri sanoo.

Tutkimusnäytteet kerättiin maitorauhasen involuution eri vaiheista terveiltä hiiriltä, hiiriltä, joilla oli autofagia-geeni Atg7:n mutaatio, sekä hiiriltä, joita oli hoidettu autofagiaa stimuloivalla tai estävällä lääkkeellä. Näin saatiin selville, että involuution kytkintä säätelee UPR:n ohjaama autofagia, joka puolestaan säätelee ohjelmoidun solukuoleman etenemistä.

– Kun autofagiaa stimuloitiin lääkkeellä, involuutio pysähtyi ja rinnan erilaistuneet solut säilyivät hengissä. Kun autofagia estettiin, palautuvan ja palautumattoman involuution välinen käännekohta vastaavasti aikaistui ja involuutio eteni solukuolemaan. Tällöin maidontuotantoa ei voinut enää palauttaa. Samanlainen tulos saatiin hiirillä, joilla oli autofagia-geenin mutaatio, Wärri kertoo.

Autofagian osuus syövän etenemisessä on tiiviin tutkimuksen kohteena maailmalla. Syövän etenemisen ymmärtämiseksi on tärkeää tietää, miten avaingeenit säätelevät terveissä maitorauhasen soluissa dramaattista, mutta luonnollista muutosta erilaistuneesta kudoksesta takaisin lepotilaan.

Käynnissä on kaksi kliinistä potilastutkimusta, joissa selvitetään, voidaanko autofagiaa estävällä lääkkeellä estää rintasyövän esiasteen solujen pahanlaatuistuminen potilailla, joilla on rinnan tiehyensisäinen syövän esiaste.

– Tuloksemme rohkaisevat odottamaan positiivisia tuloksia myös näistä kliinisistä tutkimuksista. Tutkimuksemme, joka on ensimmäinen aiheesta tehty prekliininen koe-eläintutkimus, voi myös auttaa ymmärtämään, miksi tiettyä malarialääkettä syövillä naisilla on vaikeuksia imettää. Toisaalta tuloksista voi olla apua naisille, joilla imetys tai maidontuotanto on heikentynyt tai epäsäännöllistä, Wärri listaa.

– Normaalin rinnan säätelymekanismien ja rintasyövän välinen yhteys on kuin iso palapeli, johon olemme nyt saaneet uuden tärkeän palasen: toivottavasti jo lähitulevaisuudessa saamme nähdä ja ymmärtää koko kuvan, Wärri sanoo.

Tutkimusta on rahoittanut Yhdysvaltain terveysvirasto (National Institutes of Health, NIH). Alkuperäisartikkeli on osoitteessa https://doi.org/10.1038/s41420-018-0105-y.

Aamuset-kaupunkimedia (AKM)